Министерство здравоохранения Украины Национальная фармацевтическая академия Украины


Растворимость в воде некоторых солей и оснований алкалоидов и азотистых оснований



страница355/417
Дата28.06.2020
Размер7.13 Mb.
Название файлаTikhonov_Aptechnaya_tekhnologia (3).doc
ТипУчебник
1   ...   351   352   353   354   355   356   357   358   ...   417
Растворимость в воде некоторых солей и оснований алкалоидов и азотистых оснований

Наименование

Растворимость

Наименование

Растворимость

Атропин

1:400

Стрихнин

1:6400

Бруцин

1:1600

Теобромин

1:1300

Гиосциамин

1:500

Теофиллин

1:200

Дибазола основание

мало

Термопсис

раств.

Дибазола салицилат

мало

Хинин

1:1560

Димедрола основание

1:1250

Хинина бензоат

1:350

Димедрола салицилат

мало

Хинина салицилат

мало

Кодеин

1:150

Хинина сульфат

1:800

Кокаин

1:700

Хинидин

1:2000

Кофеин

1:80

Эметин

1:1000

Морфин

1:10000

Этакридина основание

мало

Папаверин

1:50000

Этилморфин

1:500

Пилокарпин

раств.

Этилморфина гидробромид

1:200

Платифиллин

мало

Этилморфина гидройодид

1:400

Промедола гидробромид

1:170

Этилморфина гидрохлорид

1:12

Промедола гидройодид

1:160

Эфедрин

1:36

Следует учитывать, что некоторые алкалоиды и азотистые основания не осаждаются щелочами (или веществами, обусловливающими в результате их гидролиза щелочную среду) вследствие значительной растворимости их оснований в воде, например, кодеин, эфедрин. Легко растворимо в воде и основание пилокарпина, но в щелочной среде образуется изопилокарпин, который терапевтически значительно менее активен. Хинин и кодеин не осаждаются аммиаком, а морфин растворим в избытке щелочей. Не осаждаются щелочами также основания пилокарпина, термопсина, эфедрина, плати-филлина вследствие значительной растворимости в воде. Образование осадков солей слабых оснований и сильных кислот зависит от рН среды (табл. 45).

Обычно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, никотина, димедрол, дибазол.

А. А. Фелсберг и В. А. Шидловска (кафедра технологии лекарств Рижского медицинского института) исследовали совместимость алкалоидов и азотистых оснований с веществами щелочного характера в микстурах и каплях. Вещества щелочного характера они разделили на две группы, условно обозначив одну группу слабощелочными, другую — сильнощелочными веществами.

В группу слабощелочных включены вещества, значение рН растворов которых менее 8,0, — кофеин-бензоат натрия, гексаметилен-тетрамин. В группу сильнощелочных вошли вещества, значение рН растворов которых более 8,0, — эуфиллин, барбитал натрий, натрия гидрокарбонат, норсульфазол-натрий и др.



Слабощелочные вещества в разбавленных растворах (микстурах) осаждают только основания дибазола и папаверина, в концентрированных растворах (каплях) — еще хинина и спазмолитина (табл. 46).

Таблица 45

Осаждение алкалоидов-оснований и синтетических азотистых оснований из водных растворов их солей

Наименование

Концентрация раствора, %

рН раствора соли, при которой происходит осаждение оснований

Атропина сульфат

0,1



Атропина сульфат

1,0

9,4

Дибазол

0,1

4,6

Дибазол

1,0

4,0

Димедрол

1,0

8,0

Димедрол

0,2

8,7

Кодеина фосфат

0,1



Кодеина фосфат

1,0



Морфина гидрохлорид

0,1

7,3

Морфина гидрохлорид

1,0

6,3

Папаверина гидрохлорид

0,1

6,4

Папаверина гидрохлорид

1,0

5,9

Платифиллина гидротартрат

1,0



Этилморфина гидрохлорид

1

9,2

Этилморфина гидрохлорид

2

8,3

Эфедрина гидрохлорид

5,0



Примечание: «-» — осаждение основания в щелочной среде при данной концентрации его соли не наблюдается.

Таблица 46

Совместимость солей алкалоидов и азотистых оснований с щелочными веществами в микстурах

Наименование соли алкалоида или азотистого основания

Щелочные вещества

кофеин-бензоат натрия гексаметилентетрамин

барбитал-натрий

натрия гидрокарбонат



эуфиллин

микстуры

капли

микстуры

капли

Дибазол

+

+

+

+

Димедрол

-

-

+

+

Кодеина фосфат

-

-

-

+

Папаверина гидрохлорид

+

+

+

+

Платифиллина гидротартрат

-

-

-

-

Спазмолитин

-

+

+

+

Хинина гидрохлорид

-

+

+

+

Этилморфина гидрохлорид

-

-

-

+

Эфедрина гидрохлорид

-

-

-

-

Обозначения: «+» — выпадает осадок; «-» — осадка нет

Сильнощелочные вещества не совместимы с дибазолом, папаверина гидрохлоридом, хинина гидрохлоридом, спазмолитином и димедролом в микстурах и каплях, а с кодеина фосфатом и этилморфина гидрохлоридом — в каплях.

Не следует кодеин (сильное основание) сочетать с этилморфина гидрохлоридом, папаверином и другими более слабыми основаниями алкалоидов.

Дибазол, папаверина гидрохлорид и хинина гидрохлорид не совместимы в жидких лекарственных препаратах с бромидами, йоди-дами, бензоатами и салицилатами (табл. 47).



Таблица 47

Совместимость солей алкалоидов и азотистых оснований с бензоатами, салицилатами, бромидами и йодидами (А. А. Фелсберг, В. А. Шидловска)

Название

Бензоаты

Салицилаты

Бромиды

Йодиды

М

К

М

К

М

К

М

К

Дибазол

+

+

+

+

+

+

+

+

Димедрол

-

+

+

+

-

+

+

+

Кодеина фосфат

-

-

-

-

-

+

-

+

Папаверина гидрохлорид

+

+

+

+

+

+

+

+

Платифиллина гидротартрат

-

-

-

-

-

-

-

-

Спазмолитин

-

+

+

+

-

+

+

+

Хинина гидрохлорид

+

+

+

+

+

+

+

+

Этилморфина гидрохлорид

-

-

-

-

-

+

-

+

Эфедрина гидрохлорид

-

-

-

-

-

-

-

-

Обозначения: М — разбавленные растворы, микстуры;

К — концентрированные растворы, капли;

«+» — выпадает осадок;

«-» — осадка нет.

Димедрол и спазмолитин не совместимы в жидких препаратах с йодидами и салицилатами, а с бромидами и бензоатами — только в каплях.

Кодеина фосфат и этилморфина гидрохлорид практически совместим во всех лекарственных формах с бензоатами и салицилатами, в микстурах — также с бромидами и йодидами. В каплях и других концентрированных растворах появляется труднорастворимый в воде осадок гидробромидов или гидроиодидов. Платифиллина гидротартрат совместим с бензоатами, салицилатами и бромидами, в микстурах совместим также с йодидами, в каплях с йодидами может образоваться осадок; эфедрина гидрохлорид совместим с бензоатами, салицилатами и галогенами как в микстурах, так и в каплях.

Ниже приведены случаи образования осадков алкалоидов и азотистых оснований на примерах сочетаний, наиболее часто встречающихся в рецептуре.

Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,15

Natrii hydrocarbonatis 5,0

Aquae purificatae 100 ml

Tincturae Valerianae 5 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Незначительная часть натрия гидрокарбоната расходуется на нейтрализацию кислот из настойки валерианы, реакция раствора остается щелочной — рН будет 9,0. Основание папаверина выпадает в осадок уже при рН = 6,4 и практически нерастворимо в воде. Лекарство по рецепту не отпускается.

Rp.: Cocaini hydrochloridi 0,5

Natrii tetraboratis 4,0

Aquae purificatae 200 ml

Misce. Da. Signa. Примочка

Натрия тетраборат обусловливает щелочную среду раствора рН = 9,3, что обязательно приведет к выпадению в осадок основания кокаина, растворимость которого 1:170. Так как в осадке ядовитое вещество, лекарство больному не отпускается.

Образование осадков алкалоидов может сопровождаться и другими явлениями, так как щелочнореагирующие вещества могут взаимодействовать не только с алкалоидами, но и с другими компонентами лекарственного препарата.

Алкалоиды-основания могут вытеснять в осадок другие основания алкалоидов, являющиеся более слабым основанием.

Rp.: Solutionis Aethylmorphyni hydrochloridi 1 % 10 ml

Codeini 0,15

Misce. Da. Signa. По 15 капель З раза в день

Раствор кодеина в данном лекарственном препарате будет иметь рН = 9,5 (реакция сильнощелочная), поэтому будет образовываться осадок основания этилморфина (растворимость 1:500).

Подобно солям алкалоидов ведут себя соли слабых органических азотистых оснований в щелочной среде. В частности, не совместимы со щелочнодействующими веществами такие синтетические заменители морфина, как лидол, промедол и др. Не совместимы с веществами щелочного характера и синтетические заменители кокаина: новокаин, дикаин.

В щелочной среде неустойчивы также растворы прозерина, спаз-молитина, дибазола, промедола, димедрола, этакридина лактата и некоторые другие вещества.

Алкалоиды группы пурина (кофеин-бензоат натрия и эуфиллин) устойчивы только в сильнощелочной среде. В кислой и даже в слабощелочной выпадают в осадок их основания. Алкалоиды группы пурина легко вступают во взаимодействие с солями других алкалоидов и азотистых оснований. Однако кофеин и теофиллин не всегда находятся в осадке, так как сравнительно хорошо растворимы в воде и наличие их в осадке зависит от количества растворителя.

Rp.: Solutionis Euphyllini 2,5 % 10 ml

Dimedroli 0,1

Misce. Da. Signa. По 5 капель 3 раза в день

Образование основания димедрола происходит при рН = 8,0 или выше. Растворы эуфиллина имеют более высокую щелочность. Образуется белый кристаллический осадок, который состоит из основания димедрола и теофиллина. В данной прописи воды недостаточно для растворения всего образовавшегося теофиллина. Лекарственный препарат больному отпустить нельзя, так как в осадке находятся сильнодействующие лекарственные вещества.

Осадки солей алкалоидов наблюдаются в тех случаях, когда в результате реакции обмена получаются труднорастворимые соли алкалоидов.

Rp.: Cocaini hydrochloridi

Chinini hydrochloridi aa 0,1

Zinci sulfatis 0,05

Sol. Acidi borici 2 % 10 ml

Misce. Da. Signa. По 2 капли в оба глаза

При сочетании цинка сульфата с хинина гидрохлоридом образуется белый кристаллический осадок хинина сульфата, растворимость которого в воде 1:800. Он образуется сразу после приготовления лекарственного препарата, который не должен быть отпущен больному. Подобные прописи очень разнообразны, могут изменяться количества компонентов или их ассортимент. Образование осадка хинина сульфата чаще всего наблюдается в глазных каплях.

Потенциальные несовместимости алкалоидов и азотистых оснований с дубильными веществами представляют собой их сочетания с танином, водными извлечениями, экстрактами, настойками из лекарственных растений, содержащих дубильные вещества.

Это могут быть отвары из коры дуба, корневища змеевика, корневищ и корня кровохлебки, корневища лапчатки, листьев толокнянки, жидкие экстракты боярышника, водяного перца, калины и др. Исключение составляют хинина гидрохлорид, морфина гидрохлорид, кодеин.

Rp.: Omnoponi 0,3

Tannini 4,0

Tincturae Valerianae 6 ml

Aquae purificatae 180 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Образуется светло-коричевый мелкий аморфный осадок танатов алкалоидов опия. Осадок ядовит, лекарственный препарат по рецепту не отпускается.

Встречаются случаи, когда с отваром листьев толокнянки сочетаются в одной прописи несколько компонентов, каждый из которых реагирует с дубильными веществами:

Rp.: Decocti foliorum Uvae Ursi ex 10,0 — 200 ml

Coffeini-natrii benzoatis 1,5

Extracti Belladonnae 0,15

Hexamethylentetramini 4,0

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В результате химического взаимодействия образуется обильный хлопьевидный осадок, основную массу которого составляют танаты гексаметилентетрамина и кофеина.

Свойство дубильных веществ образовывать нерастворимые осадки с алкалоидами в виде танатов алкалоидов используется для идентификации алкалоидов.

Образование осадков сердечных гликозидов происходит в лекарственных препаратах с тяжелыми металлами, дубильными веществами, солями алкалоидов и галогенами. Наиболее часто встречаются случаи образования осадков в результате взаимодействия сердечных гликозидов с дубильными веществами.

Rp.: Tinct. Leonuri

Tinct. Convallariae aa 6 ml

Extr. Crataegi fluidi 8 ml

Misce. Da. Signa. По 20 капель З раза в день

Дубильные вещества из жидкого экстракта боярышника осаждают сердечные гликозиды из настойки ландыша. В таком виде лекарственный препарат отпустить нельзя. С согласия врача настойку ландыша можно отпустить отдельно.

Сердечные гликозиды образуют осадки с хинина гидрохлоридом, омнопоном, папаверина гидрохлоридом, стрихнина нитратом, кокаина гидрохлоридом. Азотистые основания, как правило, таких осадков не дают.

Что касается образования осадков при взаимодействии сердечных гликозидов с солями алкалоидов, то они образуются при сравнительно высокой концентрации алкалоидов. Это чаще всего наблюдается в каплях.

Rp.: Omnoponi 0,3

Tinct. Strychni 5 ml

Coffeini 0,1

Tinct. Convallariae 15 ml

Misce. Da. Signa. По 10 капель З раза в день

Образуется бурый аморфный осадок, поэтому лекарственный препарат не может быть отпущен.

Сочетания сердечных гликозидов с галогенами (йодом) встречаются так же редко, как и с тяжелыми металлами.

Сердечные гликозиды весьма чувствительны к действию кислот, кислореагирующих жидкостей (сиропы, в частности, малиновый), щелочей и окислителей. В этом случае сердечные гликозиды частично или полностью подвергаются гидролитическому расщеплению с образованием ядовитых осадков, происходит инактивация гликозидов.

Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,5

Analgini 3,0

Natrii nitritis 1,0

Adonisidi 8 ml

Tine. Crataegi 10 ml

Sol. Natrii bromidi 2 % 200 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В данном случае в щелочной среде, создаваемой анальгином, под влиянием натрия нитрита и дубильных веществ настойки боярышника выпадает основание папаверина. Образовавшаяся азотистая кислота разлагается до окислов азота, которые окисляют сердечные гли-козиды адонизида. В щелочной среде происходит их омыление, а под действием дубильных веществ — образование осадков сердечных гликозидов. Лекарство приобретает неприятный запах и содержит ядовитый осадок.

Образование осадков производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов происходит под влиянием кислот (иногда даже слабых), щелочноземельных металлов, в результате обменных реакций с солями алкалоидов и азотистых оснований, под влиянием соединений тяжелых металлов.

Натриевые соли — производные барбитуровой кислоты и сульфаниламидные препараты — очень чувствительны к воздействию кислот. Нейтрализация их может осуществляться даже органическими кислотами из водных извлечений и галеновых препаратов. При этом она происходит не полностью, осадки небольшие белые кристаллические, равномерно распределяются при взбалтывании, в таком случае лекарственный препарат можно отпустить с этикеткой «Перед употреблением взбалтывать».

При сочетании в одном лекарственном препарате натриевых солей барбитуровой кислоты щелочноземельных металлов образуются их гидроксиды и производные барбитуровой кислоты.

Rp.: Barbitali-natrii 4,0

Calcii chloridi 10,0

Kalii bromidi 6,0

Aquae purificatae 200 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Образуется обильный белый кристаллический осадок, состоящий из барбитала и кальция гидроксида. Учитывая, что в осадке барби-тал — сильнодействующее вещество, поэтому лекарственный препарат больному отпускать нельзя.

При взаимодействии натриевых солей производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов с солями алкалоидов и азотистых оснований происходят обменные реакции, в результате которых в осадке представители обеих групп.

Rp.: Barbitali-natrii 4,0

Papaverini hydrochloridi 0,3

Tincturae Valerianae 10 ml

Sol. Natrii bromidi 8,0 — 200 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В результате обменной реакции выпадает осадок барбитала и папаверина основания. Образованию осадка барбитала будут способствовать кислоты из настойки валерианы. Даже если из прописи исключить барбитал-натрия, лекарственный препарат отпустить нельзя, так как в осадке будет папаверина гидробромид.

Если основания алкалоидов растворимы, то в осадке будут только производные барбитуровой кислоты или сульфаниламидные препараты.

Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,3

Sol. Norsulfazoli-natrii 5 % 10 ml

Sol. Adrenalini hydrochloridi 1:1000 gtts XV

Misce. Da. Signa. Капли для носа

В осадке будет только норсульфазол, растворимость в воде которого 1:2000. В щелочной среде возможно окисление адреналина с образованием окрашенных продуктов. Капли с осадком отпускать нельзя.

Производные барбитуровой кислоты и сульфаниламидные препараты с тяжелыми металлами в прописях встречаются редко. Чаще всего в подобных взаимодействиях участвует сульфацил-натрия.

Образование осадков соединений тяжелых металлов происходит при взаимодействии с дубильными веществами, сердечными гликозидами, соединениями галогенов, алкалоидами и азотистыми основаниями, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов. Осадки могут образовываться в результате обменных реакций между солями тяжелых металлов.

Rp.: Codeini 0,12

Argenti nitratis 0,15

Aquae purificatae 200 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Образуется кодеина нитрат, хорошо растворимый в воде, и бурый аморфный осадок серебра. Лекарство имеет неприятный вид, содержит осадок, поэтому больному его не отпускают.

Основания алкалоидов или азотистых оснований образуются, если их соли сочетаются с щелочными солями тяжелых металлов.

Нерастворимые соли соответствующих металлов образуются при взаимодействии с дубильными веществами.

Rp.: Dec. corticis Quercus 200 ml

Plumbi acetatis 2,0

Misce. Da. Signa. Примочка

Образуется бурый обильный хорошо распределяющийся при взбалтывании осадок танатов свинца. С согласия врача лекарственный препарат можно отпустить с этикеткой «Перед употреблением взбалтывать», поскольку его вяжущее и противовоспалительное действие сохраняется.

Осадки в лекарственных препаратах с антибиотиками происходят под действием кислот, щелочей, а также некоторых спиртов, солей тяжелых металлов и ферментов. Далее такие слабые органические кислоты, как аскорбиновая и салициловая, превращают пенициллин в неактивную пенициллиновую кислоту (минеральные кислоты приводят к более глубокому гидролизу антибиотика). Вещества щелочного характера раскрывают лактамное кольцо пенициллина и образуют физиологически неактивные соли пеницилли-новой кислоты, не обладающие антибиотической активностью. Соли тяжелых металлов (ртути, свинца и др.) инактивируют пенициллин вследствие расщепления тиазолидинового кольца и, кроме того, образуют с антибиотиками плохо растворимые соединения. Поэтому не рекомендуется смешивать пенициллиновые мази с цинковой, ртутной, свинцовой мазями.

Rp.: Benzylpenicillini-kalii 100000 ED

Sol. Acidi ascorbinici 5 % 5 ml

Misce. Da. Signa. Глазные капли

В кислой среде, создаваемой кислотой аскорбиновой, выпадает в осадок бензилпенициллиновая кислота, которая быстро инактиви-руется. Глазные капли с осадком не отпускают.

Rp.: Streptomycini sulfatis 250000 ED

Sol. Norsulfasoli-natrii 2 % 100 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В щелочной среде норсульфазола-натрия происходит разложение стрептомицина сульфата с выделением стрептомицина-основания.



Изменение цвета, запаха и выделение газов в лекарственных формах — свидетельство глубоких химических превращений их компонентов с утратой терапевтической активности.

Эти явления могут происходить в результате реакции вытеснения слабых кислот и щелочей более сильными, реакций окисления-восстановления, при сочетании натрия нитрита, солей аммония, карбонатов и гидрокарбонатов, перекиси водорода с различными компонентами, при разрушении хлоралгидрата, гексаметилентетра-мина и газообразных веществ.

Слабыми кислотами, из солей которых могут выделяться газы, являются азотистая, тиосерная и угольная. При взаимодействии этих солей с более сильными кислотами образуются соответственно оксиды азота, диоксиды серы или углерода.

Rp.: Natrii nitritis 2,0

Ac. Hydrochlorici 5 ml

Tincturae Strychni 4 ml

Aq. Purificatae 20 ml

Misce. Da. Signa. По 20 капель 3 раза в день

В результате взаимодействия между ингредиентами выделяются красно-бурые пары оксида азота с неприятным запахом. Лекарственный препарат окрашивается в светло-желтый цвет. Пропись нерациональна и лекарственный препарат по ней не отпускается.

Rp.: Sol. Hydrogenii peroxydi concentrati 6 ml

Resorcini

Natrii tetraboratis aa 2,0

Lanolini

Vaselini aa 15,0

Misce fiat unguentum Da. Signa. Смазывать участки поражения кожи

Перекись водорода разрушается в присутствии щелочей (натрия тетраборат), окисляет фенолы (резорцин).

Резорцин в свою очередь окисляется в щелочной среде даже кислородом воздуха. В результате пергидроль разлагается с бурным выделением газообразного кислорода и мазь вспучивается подобно бродящему тесту. Резорцин постепенно окисляется, и мазь буреет. Пропись нерациональна, мазь больному не отпускают. Исключение из прописи любого ингредиента не делает ее рациональной, так как все действующие компоненты не совместимы друг с другом.

Слабыми основаниями, из солей которых могут выделяться под воздействием щелочей газообразные вещества, являются аммиак и его соединения с формальдегидом (гексаметилентетрамин).

Гексаметилентетрамин в сочетании с аскорбиновой кислотой разлагается с выделением формальдегида, который ощущается по запаху.

Натрия тиосульфат при сочетании с димедролом, кислотой аскорбиновой образует мутные растворы, выделяется сера и сернистый ангидрид.

Кальция и натрия карбонаты не совместимы с кислотами более сильными, чем угольная.

СаСО3 + 2HC1 → СаС12 + Н2О + CО2

При сочетании мази Вилькинсона с кислотой салициловой в процессе хранения выделяется углекислый газ, который образуется при взаимодействии кальция карбоната, входящего в состав мази, с кислотой салициловой.

В щелочной среде можно наблюдать разложение хлоралгидрата с образованием хлороформа, который ощущается по запаху.

Rp.: Infusi radicis Althaeae 180 ml

Chlorali hydrati 6,0

Natrii hydrocarbonatis 4,0

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Под влиянием натрия гидрокарбоната из хлоралгидрата выделяется хлороформ. Лекарственный препарат мутнеет и появляется характерный запах. Пропись нерациональна, отпускать нельзя. С согласия врача можно исключить натрия гидрокарбонат, тогда пропись станет рациональной.

Изменение консистенции лекарственного препарата сопровождается изменением его активности в связи с изменением дисперсности лекарственных и вспомогательных веществ. Это наблюдается в водосодержащих мазях с цинка оксидом и кислотой салициловой (образуется труднодиспергируемая масса цинка салицилата), при сочетании в мазях раствора метилцеллюлозы с резорцином и йодом.

Изменение консистенции происходит и при сочетании натрий-карбоксиметилцеллюлозы с солями тяжелых и поливалентных металлов.

Для устранения этой несовместимости используется замена лекарственной формы или выделение одного из компонентов.

Изменения, протекающие без видимых проявлений, могут возникать в лекарственных препаратах, содержащих антибиотики, сердечные гликозиды, ферменты, витамины, соли алкалоидов и азотистых оснований, в результате реакций гидролиза, окислительно-восстановительных и др.

Несовместимые сочетания лекарственных веществ очень часто встречаются с антибиотиками. Эти вещества довольно чувствительны к рН среды. Небольшое уменьшение или увеличение значения рН сильно влияет на степень инактивации антибиотика. Во всех случаях, когда инактивируется какое-либо лекарственное вещество, лекарственный препарат не отпускается, о чем немедленно ставят в известность врача.

Бензилпенициллин-натрия в водных растворах инактивируется перекисью водорода, спиртом этиловым и другими реагентами. Инактивация сопровождается разрывом лактамного кольца с образованием пенициламина и пеницилальдегида — продуктов неактивных, но растворимых в воде, поэтому данная реакция протекает без видимых внешних изменений.

Водные растворы стрептомицина сульфата наиболее стойкие при рН = 3—7, а в щелочной среде легко инактивируются. Активность стрептомицина сульфата снижается в присутствии глюкозы, нуклеиновых кислот, пептона, сыворотки крови. Он осаждается алкалоидными реактивами, красителями, а также легко подвергается окислению.

Тетрациклины, в основном, стабильны в кислой и нейтральной среде и легко разрушаются в щелочной, однако, окситетрациклины разрушаются в кислой среде.

Хлористоводородные соли тетрациклинов образуют несовместимые сочетания, характерные для хлоридов и алкалоидов. Натриевые соли в водных растворах из-за щелочной среды не совместимы с солями органических оснований, кислотами и различными металлами.

Тетрациклины легко подвергаются окислению, не совместимы с кислотами аскорбиновой и никотиновой, сульфацил-натрием, натрия тетраборатом, кальция хлоридом, эфедрина гидрохлоридом, тиамина бромидом, цинка сульфатом.

В препаратах сердечных гликозидов под влиянием кислот и щелочей происходит гидролиз, снижается их активность.

Rp.: Infusi foliorum Digitalis ex 0,5 — 200 ml

Acidi hydrochlorici 4 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Под влиянием кислоты хлористоводородной в лекарственном препарате происходит гидролиз сердечных гликозидов, содержащихся в настое наперстянки. Уже спустя несколько часов активность сердечных гликозидов снижается на 50—60, а через сутки — на 80 %.

Щелочнореагируемые лекарственные средства гидролизуют сердечные гликозиды в меньшей степени. Через несколько часов после приготовления активность сердечных гликозидов снижается до 30— 40, а через сутки — до 60 % и в дальнейшем продолжает снижаться. Поэтому сочетания настоев наперстянки и горицвета с натрия гидрокарбонатом, натриевыми солями барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов несовместимые.

Что касается витаминов, то для жирорастворимых витаминов нужно учитывать их легкую окисляемость кислородом воздуха (витамины А, Е, D).

Водорастворимые витамины В1 (тиамина хлорид и бромид) разрушаются в щелочах и нейтральных растворах, инактивируются под влиянием окислителей и восстановителей, особенно в щелочной среде.

Рибофлавин в нейтральной среде — слабый окислитель и сильный восстановитель. На свету, особенно в щелочной среде, разлагается.

Тиамин (витамин В1) может разлагаться в растворах с никотин-амидом и кислотой никотиновой, окисление тиамина кислородом воздуха значительно ускоряется в присутствии рибофлавина. Разлагается восстановителями (формальдегидом, глюкозой, натрия сульфатом и др.).

Цианокобаламин (витамин В12) не совместим в растворах с окислителями (перекисью водорода, калия перманганатом), восстановителями (кислотой аскорбиновой, натрия тиосульфатом, хлоралгидратом, цистеином и др.) — инактивация цианокобаламина, который разлагается под действием солей тяжелых металлов и никотинамида.

В водных растворах витамин С инактивируется витаминами В12, РР, В2. Витамин В1 разлагается витамином В6, а витамин В12 усиливает аллергические реакции, вызванные витамином В1.

Рекомендуется сочетание витаминов В6 и В12, но в этом случае необходимо вводить их отдельно в разные дни или по крайней мере в разное время суток. В целях снижения частоты психических травм у больных витамины С и В6 при совместном введении не применяют.

Легко окисляются также ретинол (витамин А), рибофлавин (витамин В2), эргокальциферол (витамин D), токоферола ацетат (витамин Е).

При нагревании раствора рибофлавина (при рН — 7,2—7,9) в течение часа его активность уменьшается на 50 %. Наиболее он устойчив в растворах при рН = 5,0. В водных растворах (особенно на свету) ускоряет реакцию окисления аскорбиновой и фолиевой кислот, тиамина.

При инъекциях рибофлавин нельзя вводить в одном шприце с тиамина бромидом (окисление тиамина), с цианокобаламином (разрушение рибофлавина ионом кобальта), совместное введение с никотиновой кислотой приводит к нарушению обмена никотиновой кислоты (табл. 48, 49).

В лекарственных препаратах, содержащих ферменты, не совместимые сочетания с другими лекарственными веществами образуют в основном пепсин и панкреатин.

Традиционную микстуру пепсина с кислотой хлористоводородной врачи иногда усложняют, добавляя различные настойки (мяты, полыни, красавки и др.), витамины, в основном, кислоту аскорбиновую и некоторые другие лекарственные вещества, снижающие переваривающую зпособность пепсина. Например:

Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici 2 % 200 ml

Pepsini 4,0

Ac. Ascorbinici 2,0

Tine. Absinthii 5 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день



Таблица 48

Несовместимости витаминов

№ п/п

Витамины

Причина несовместимости

1

B1, B6, B12 (при введении в одном шприце)

Разложение двух витаминов. Усиление аллергизирующего влияния витамина В1

2

В2, В12

Разрушение витаминов В2 ионом кобальта

3

В2, В1

Окисление тиамина

4

В6, В12

Разрушение витамина В6

5

В12 Е, фолиевая кислота

Разрушение из-за различия рН

6

РР В12

Разрушение витамина РР

7

С В12, Е и фолиевая кислота

Разрушение из-за различия рН

8

Р, В12

Разрушение витамина Р ионом кобальта

9

А D

Взаимное ослабление действия, наступление D-витаминной недостаточности при даче ретинола и наоборот

10

D Е

Окисление витамина Е

11

А К, Е, С, D

Нарушение обмена витаминов

12

B1 РР, В6, В2, С

Нарушение обмена витаминов

13

С, РР, В2, В6

Нарушение обмена витаминов

14

РР В1, пантотеновая кислота

Нарушение обмена витаминов

15

В12 В1; В2, фолиевая кислота

Нарушение обмена витаминов

Экспериментально установлено, что 1/10 часть кислоты аскорбиновой от прописанного пепсина не снижает его переваривающую способность.

В данной прописи максимальное количество кислоты аскорбиновой может составлять 0,4 г, а так как она выписана в большем количестве, то при приготовлении лекарственного препарата по данной прописи будет происходить инактивация пепсина.

Пепсин полностью инактивируется натрия гидрокарбонатом.

Панкреатин нельзя сочетать с кислотами аскорбиновой, никотиновой и другими, которые его инактивируют даже в порошках.

Встречаются также случаи взаимодействия солей алкалоидов и азотистых оснований с другими веществами, которые протекают без видимых изменений. Чаще всего это щелочи и щелочнореагиру-ющие вещества.

Rp.: Pilocarpini hydrochloridi 0,1

Solutionis Sulfacyli-natrii 20 % 10 ml

Misce. Da. Signa. Глазные капли

Сульфацил-натрия в растворе создает щелочную среду, в которой пилокарпина гидрохлорид постепенно превращается в изопилокарпин, физиологическая активность которого в несколько раз меньше. Внешне лекарственный препарат не изменится, так как вновь образующиеся вещества растворимы в воде. Необходимо поставить врача в известность о происходящих изменениях в лекарственном препарате.

Таблица 49

Несовместимость витаминов с некоторыми лекарственными веществами


Вита-мины

Вещества, с которыми имеется несовместимость

Причина несовместимости

А

А
B1


В1

В1

В1
В2
В12

В12

В12

С
С
С


С
С
С

D

Е


Н (био-тин)

К

РР



Кислоты

Тироксин
Адренолитические и симпатоли-тические вещества

Пенициллин

Снотворные вещества

Танин, стрихнина нитрат, хинина гидрохлорид

Щелочнореагирующие препараты

Окислители и восстановители

Соли тяжелых металлов

Вещества щелочного характера

Вещества, содержащие железо, медь, серебро

Гепарин, неодикумарин, фенилин

Натрия тиосульфат


Натрия нитрат
Салицилаты
Эуфиллин

Йод и его препараты

Препараты железа, серебра, окислители

Окислители

Салицилаты, щелочи

Питуитрин



Разрушение витамина

Угнетение передней доли гипофиза, уменьшение выработки тиреотропного гормона

Снижение гипотензивного эффекта
Гидролиз лактамного кольца пенициллина

Снижение снотворного эффекта

Разрушение витамина
Разрушение рибофлавина
Образование цианистого водорода

Разрушение В12

Инактивация

Разрушение витамина С


Снижение антикоагулирующего эффекта
Разложение натрия тиосульфата до сернистого ангидрида и серы

Разрушение натрия нитрата (кислая среда), образование окислов азота

Взаимоослабление влияния на свертывающую систему крови

Разрушение витамина С

Инактивация витамина D (его окисление)

Образование неактивного токоферол-хинона


Инактивация, превращение в сульфобиотин и адениловую кислоту
Снижение коагулирующего эффекта витамина К под влиянием салицилатов, разрушение его щелочами

Снижение тонуса мускулатуры матки



Таким образом, характеристика химических несовместимостей по типу химических реакций: окисления-восстановления, обмена, нейтрализации, гидролиза и вытеснения, полностью рассмотрена выше (с. 596—610). Однако несколько подробнее необходимо остановиться на первой группе типа химических реакций.

Окислительно-восстановительные процессы в лекарственных формах происходят в том случае, если в их состав входят вещества с выраженными окислительными (серебра нитрат, калия перманганат, перекись водорода, йод, натрия нитрит) и восстановительными (танин, растительные порошки и экстракты, органические кислоты и др.) свойствами. Иногда эти процессы происходят настолько активно, что могут причинить ожоги, травмы и другие повреждения. Наиболее часто окислительно-восстановительные процессы наблюдаются в жидких лекарственных формах, реже — в мазях, порошках, суппозиториях и пилюлях.

Калия перманганатне совместим: в жидких лекарственных формах с восстановителями — взаимное разложение; с органическими веществами — окисление, его окисляющее действие основано на переходе марганца из семивалентного состояния в двухвалентное (окислительный потенциал +1,52 В). Калия перман-ганат не совместим с бромидами, йодидами, хлоридами — выделение свободных галогенов: водорода пероксидом (выделение кислорода в кислой среде); с солями трехвалентного железа и др. При растирании или даже смешивании калия перманганата с серой, глицерином, спиртом этиловым, танином, скипидаром, сахаром, активированным углем может произойти взрыв.

В настоящее время сложные лекарственные препараты с калия перманганатом встречаются редко.

Серебра нитрат не совместим с хлоридами, сульфатами, бромидами, йодидами, арсенатами, боратами, карбонатами — выпадает осадок; с кодеином (в щелочной среде, создаваемой последним) выделяется осадок серебра оксида; с адреналином — окисление последнего с образованием окрашенных в розовый, постепенно переходящий в бурый цвет продуктов; с танином и растительными экстрактами — восстановление до металлического серебра; с антибиотиками — инактивация последних с выделением осадка бензил-пенициллиновой кислоты; с цинка сульфатом (в глазных каплях) и натрия тиосульфатом — осадок серебра сульфата.

Перекись водорода (окислительный потенциал + 1,66 В), подобно калию перманганату, не совместим со многими органическими веществами — танином (выделение кислорода), спиртом этиловым (медленное окисление в уксусный альдегид и кислоту); веществами щелочного характера (карбонатами, боратами и др.).

Йод (окислительный потенциал +0,58 В) не совместим с натрия тиосульфатом — образуется натрия тетратионат; с сульфидами — выделение серы; с аммиаком — нерастворимый и взрывоопасный йодистый азот; с эфиром и скипидаром возможна вспышка; с раствором формальдегида — окисление до муравьиной кислоты; с солями ртути, серебра и свинца — образует труднорастворимые осадки йодидов; с солями алкалоидов и других азотосодержащих оснований — малорастворимые соединения; с гексаметилентетрамином — труднорастворимый осадок; с аскорбиновой кислотой и ихтиолом — окисление; с пенициллином — инактивация антибиотика; в линиментах с новокаином образуется вязкое вещество бурого цвета, прилипающее к стенкам и дну флакона.

Пары йода могут действовать на многие лекарственные вещества, приводящие к их порче.

Натрия нитрит не совместим с кислотами и кислореагиру-ющими веществами, в том числе с солями некоторых алкалоидов, аммония хлоридом и др. (разложение с выделением оксидов азота), йод идами (выделение йода).

Легко подвергаются окислению фенолы (фенол, резорцин), вещества, имеющие фенольные группы (адреналина гидрохлорид, натрия салицилат, физостигмина салицилат, танин, морфина гидрохлорид, апоморфин и др.), поэтому их нельзя совмещать с окислителями.

Легко окисляются растворы адреналина гидрохлорида, особенно в щелочной среде. Он не совместим с солями тяжелых металлов — происходит окисление адреналина, жидкость приобретает вначале красноватую, а затем бурую окраску; с протарголом и колларголом — окисление адреналина и коагуляция коллоидных растворов; инактивирует антибиотики.

Также легко окисляется кислота аскорбиновая. Она относится к сильным органическим кислотам (рН 1 %-ного раствора равен 1,6), является сильным восстановителем. При окислении образуется де-гидроаскорбиновая кислота — нейтральное вещество лактонного характера, обладающее аналогичными аскорбиновой кислоте витаминными свойствами. Более сильные кислоты превращают аскорбиновую кислоту в неактивную форму — 2,3 дикетогулоновую кислоту.

Аскорбиновая кислота не совместима с серебра нитратом — окисление кислоты и восстановление серебра до металлического; с циа-нокоболамином и фолиевой кислотой — восстановление; с гекса-метилентетрамином — разложение на формальдегид и аммиак; с карбонатами — разложение с выделением угольной кислоты; с бен-зоатами и салицилатами — осаждение труднорастворимых бензойной и салициловой кислот и другими веществами (табл. 49).

Кислота аскорбиновая дает отсыревающие смеси в порошках с бутадиеном, дибазолом, димедролом, ацетилсалициловой и никотиновой кислотами, натрия гидрокарбонатом, натрия салицилатом, панкреатином, пахикарпином, рутином, фенолом, эуфиллином, спаз-молитином, кофеин-бензоатом натрия, железа лактатом, кальция глицерофосфатом.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ НЕСОВМЕСТИМОСТИ

Фармакологические несовместимости это такое сочетание лекарственных веществ, которое в одних случаях приводит к снижению или полной потере лечебного эффекта, в других к усилению его до токсического или проявлению нежелательного побочного действия. Фармакологическое действие проявляется в виде синергизма и антагонизма.

Синергизм — одновременное действие в одном направлении двух или нескольких лекарственных средств, обеспечивающих более выраженный, чем каждое в отдельности, лечебный эффект. Синергизм проявляется в двух формах — суммирования (когда общий эффект равен сумме эффектов) и потенцирования (когда общий эффект превышает сумму эффектов).

В сложных лекарственных препаратах, содержащих несколько лекарственных средств, врач предусматривает их действие в одном направлении (синергическое действие), а иногда наоборот, лекарственные средства назначаются с явно выраженным противоположным действием (антагонистическое действие).

Однако при комбинации лекарственных средств не исключена возможность ослабления или даже полной потери лечебного эффекта в результате фармакологической несовместимости лекарственных веществ.

Фармакологические несовместимости разнообразны: фармакоди-намические, фармакокинетические, метаболические.

Существенное значение имеют дозы, время и пути введения препарата. Определенную роль играет физическое и химическое взаимодействие лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте. Взаимодействие лекарственных веществ может проявляться на этапах всасывания, распределения и выделения их из организма.

Чаще приходится сталкиваться с явлениями антагонизма — противоположного действия на организм.

Пример терапевтической рациональной комбинации лекарственных веществ, действующих антагонистически на организм, — микстура Павлова. В пропись ее входят кофеин-бензоат натрия, действующий возбуждающе на кору головного мозга, и натрия бромид — угнетающе на центральную нервную систему. И.П. Павлов указывал, что многие случаи заболевания центральной нервной системы — это результат нарушения правильного соотношения процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга. Поэтому, меняя дозировку бромидов и кофеина в зависимости от типа высшей нервной деятельности, можно поставить нарушенные процессы в правильное соотношение. Так, содержание бромидов в микстуре может быть в пределах от 0,01 до 1,0 г, а кофеин-бензоата натрия — от 0,001 до 0,3—0,5 г.

В качестве антагонизма можно указать и на следующее сочетание: атропин и гиосциамин парализуют блуждающий нерв, в то время как морфин его возбуждает. Одновременно эти средства синергитические: как успокаивающие нервную систему уменьшают возбуждение коры головного мозга.

Для местной анестезии обычно используется новокаин с адреналином, причем новокаин, кроме анестезирующего действия, проявляет также сосудорасширяющий эффект. Чтобы устранить это действие, добавляют раствор адреналина с выраженным сосудосуживающим действием. Такое сочетание пролонгирует анестезирующее действие новокаина.

Кроме того, антагонистами являются: лобелии и морфин — лобелии возбуждает дыхательные центры, а морфин их угнетает; стрихнин и хлоралгидрат — стрихнин возбуждает двигательный отдел нервной системы, а хлоралгидрат — угнетает и парализует его; ионы К+ и Са++, использованные в виде растворимых солей, — ионы К+ тормозят деятельность сердца, замедляют выделение глюкозы почками, возбуждают гладкую мускулатуру, а ионы Са++ наоборот, усиливают сердечную деятельность, увеличивают выделение глюкозы и расслабляют гладкие мышечные волокна и т. д.

Таким образом, из приведенных примеров очевидно, что иногда несовместимые сочетания, которые кажутся такими на первый взгляд, целиком логичные и имеют существенно важное значение в медицинской практике. Итак, антагонизм и синергизм необходимо рассматривать как две стороны одного вопроса. Такие примеры можно отнести к кажущимся несовместимостям.

Различают несколько видов антагонизма: прямой, косвенный, односторонний, двухсторонний, конкурентный, частичный.

Прямой односторонний и двухсторонний антагонизм отражает результат противоположных влияний различных веществ на одни и те же рецепторы. Конкурентный антагонизм демонстрирует различную степень сродства различных веществ с одними и теми же рецепторами.



Прямой, или истинный, антагонизм можно назвать односис-темным, так как при этом противоположное действие лекарственных веществ реализуется в пределах одной и той же системы. Примером может быть применение атропина сульфата при отравлении мухоморами — грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепто-ры, атропин действует противоположно, блокируя их.

Разновидность прямого антагонизма — конкурентный антагонизм, проявляющийся в том случае, если в организме одновременно находятся два соединения, близкие по химической природе и пространственной структуре, вследствие чего оба вещества могут связываться с одним и тем же рецептором клетки. В такой конкурентной борьбе побеждает вещество, которое либо имеет большее химическое сродство к рецепторам, либо находится в организме в большей концентрации. Примером могут служить взаимоотношения между морфином и налорфином — веществом, применяемым для лечения острого отравления морфином. Они являются структурными антагонистами, однако, налорфин имеет большее сродство к опиатным рецепторам и связывается с ними, тем самым ослабляя токсическое действие морфина на дыхательный центр.

Довольно часто на практике встречается такая несовместимость: с целью комплексного лечения воспалительных заболеваний врач назначает антибиотики для инъекций и сульфаниламидные препараты. Для растворения антибиотиков применяется раствор новокаина (производное парааминобензойной кислоты), в результате чего уменьшается бактериостатическое действие сульфаниламидов, поскольку его механизм связан с конкурентным антагонизмом — парааминобензойной кислотой. Она включается в структуру фолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы.

При косвенном антагонизме лекарственных веществ предполагается, что они действуют на различные фармакорецепторы и действуют при этом целенаправленно. Примером может служить сочетание кураре со стрихнином для купирования судорог при остром отравлении стрихнином. Судорожная реакция, вызванная возбуждением одной системы (внутрирецепторные связи спинного мозга), снимается за счет угнетения другой системы (непосредственная передача импульса с нерва на мышцу).

Нецелесообразно вводить одновременно атропина сульфат с про-медолом из-за уменьшения анальгезирующего действия промедола под влиянием атропина сульфата; аминазин не следует назначать больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающими гли-козидосодержащие препараты, так как аминазин снижает силу действия сердечных гликозидов, снижается артериальное давление, появляется тахикардия, возможна ишемия миокарда. При сочетании со снотворными снижается диурез, поскольку изменяется обратное всасывание жидкости канальцевым аппаратом почек.

Вследствие фармакологического антагонизма не совместимы папаверина гидрохлорид с прозерином и т. д.

При двухстороннем антагонизме лекарственных препаратов эффект ослабляется независимо от очередности их приема. Особенно ярко это выражено на примере веществ, возбуждающих и угнетающих центральную нервную систему, при отравлении снотворными применяют для лечения кофеин, коразол, фенамин. В условиях предварительного приема возбуждающих средств эффект ослабляется, что подтверждает двусторонность антагонизма указанных средств.

Аналогичным примером может служить воздействие атропина сульфата и пилокарпина гидрохлорида на зрачок глаза и т. д.

В случае одностороннего антагонизма применение одного лекарственного вещества исключает возможность последующего действия другого. Например, аминазин полностью устраняет эффекты норад-реналина и адреналина. Дополнительное введение этих веществ на фоне предварительного введения аминазина не будет сопровождаться повышением артериального давления, тем самым подтверждается односторонняя фармакологическая несовместимость указанных веществ.

Под термином частичный антагонизм понимают такое влияние, когда одно из веществ снимает не все, а только отдельные эффекты другого вещества. Это положительный момент медицинской практики для снижения побочных эффектов некоторых лекарственных препаратов, так называемый синерго-антагонизм. Например, при лечении шока широко применяется морфина гидрохлорид, который, снимая явления перевозбуждения центральной нервной системы, угнетает также и дыхательный центр, что крайне нежелательно. Одновременно введение атропина сульфата предупреждает угнетение дыхательного центра, не снижая противошокового влияния морфина гидрохлорида на головной мозг.

Пример частичного антагонизма — когда комбинированные лекарственные вещества синергичны в одних эффектах и антагонистичны в других. Это явление имеет положительное значение для медицинской практики. Например, при лечении острой пневмонии стрептомицином и кислотой аскорбиновой не только заметно снижается токсичность антибиотика, но и улучшается динамика рентгенологических, лабораторных и клинических показателей.

Аналогичные результаты получаются при комбинировании противотуберкулезных препаратов с пиридинсодержащими витаминами: никотиновой кислотой и пиридоксином. Широко распространенное назначение кортикостероидных препаратов под защитой антибиотиков также основано на явлении синерго-антагонизма.

Причины фармакологических несовместимостей зависят не только от неправильного сочетания лекарственных средств, которые входят в состав лекарственного препарата, а также и от химической среды желудочно-кишечного тракта, куда попадает лекарственный препарат, принятый per os.

Например, натрия гидрокарбонат часто применяется при повышенной кислотности желудка, но при этом не учитывается, что образующаяся при этом углекислота раздражает слизистую желудка и еще больше повышает кислотность.

Особенно осторожный подход должен быть при смешивании нескольких лекарственных веществ в одном шприце. В этом случае посторонний контроль отсутствует и больному может быть введено токсическое, несовместимое сочетание лекарственных средств. Ряд веществ, растворы которых недопустимо смешивать в одном шприце (капельнице), приведены в книге Я. Б. Максимовича, А. И. Гайден-ко «Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств» (Киев, 1987).



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   351   352   353   354   355   356   357   358   ...   417




База данных защищена авторским правом ©danovie.ru 2020
обратиться к администрации

    Главная страница